에르투글리플로진 API

신장 SGLT2 수송체의 초-선택적 억제

표적 선택성: 에르투글리플로진은 SGLT1(주로 소장과 심근에서 발현)에 비해 SGLT2에 대해 2,000{4}}배 이상의 선택성을 나타내어 신장 포도당 재흡수를 정확하게 억제하는 동시에 표적을 벗어난 위장관 부작용을 제거합니다.

작용 메커니즘: 신장 근위 세뇨관의 S1 부분에 있는 SGLT2 수송체에 경쟁적으로 결합하여 여과된 포도당의 30~50%를 차단하고 나트륨 재흡수를 동반하여 혈장 포도당을 낮추고 나트륨 이뇨 이뇨를 유도합니다.

세관사구체 피드백 회복 및 사구체내압 감소

치밀반으로의 나트륨 전달 증가는 세뇨관사구체 피드백을 활성화하여 구심성 세동맥 수축을 유발하여 사구체내 과다여과, 과관류 및 신체적 스트레스 손상을 완화합니다.

대사 기질 전환 및 미토콘드리아 보호

빠른-대사 상태를 유도하여 지방 분해 및 간 케톤 생성(예: -하이드록시부티레이트)을 촉진합니다. 심근세포와 신장 세포는 케톤체를 효율적인 에너지 연료로 활용하여 ATP 생성을 증가시키고 산소 소비를 줄입니다.

중요한 연구 질문은 전신 노출과 요당 배출이 어떻게 다른 방향으로 움직일 수 있는지입니다. 미국 제품 라벨에 설명된 신장-연구에서 신장 기능이 저하됨에 따라 ertugliflozin 혈장 노출이 증가한 반면, 신장 손상이 심해지면 24-시간 요당 배설이 감소했습니다. 그러므로 더 높은 혈장 약물 농도가 반드시 더 강한 포도당 배설 반응을 나타내는 것은 아닙니다.

동물 및 임상 연구에서는 신장 기능, 혈당 또는 여과된 포도당 부하, 혈장 약물 농도 및 요중 포도당 배설을 함께 측정해야 합니다. 혈장 농도만으로 약력학 활성을 해석하면 질병 모델로 인한 차이가 모호해질 수 있습니다.

Ertugliflozin은 주로 UGT1A9 및 UGT2B7에 의해 매개되는 O-글루쿠로니드화를 통해 제거되어 두 개의 글루쿠로니드 대사산물을 형성합니다. CYP-매개 산화 대사는 더 작은 경로입니다. Ertugliflozin은 또한 P-당단백질(P-gp) 및 BCRP의 기질이기도 합니다. 이러한 특성으로 인해 글루쿠론산화, 대사산물 식별 및 막 수송 연구에 유용합니다.

상호작용 연구에서는 효소 억제, 효소 유도 및 수송체 기질 상태를 구별해야 합니다. 수송체 기질이 되는 것 자체가 해당 수송체의 모든 억제제와 임상적으로 중요한 상호작용을 확립하는 것은 아닙니다.

VERTIS CV는 제2형 당뇨병이 있고 죽상동맥경화성 심혈관 질환이 확립된 사람들을 대상으로 에르투글리플로진을 평가했습니다. 1차 복합 심혈관 결과는 위약 대비 비열등성 기준을 충족했습니다. 결과가 주요 심혈관 사건 감소에 대한 우월성의 증거로 설명되어서는 안 됩니다. 분석에서는 심부전으로 인한 최초 입원 위험이 더 낮은 것으로 보고되었으며, 탐색적 신장 결과는 추가 조사의 근거를 제공했습니다. 각 평가변수의 상태와 통계적 해석은 별도로 기술되어야 합니다.

안전성 연구는 SGLT2 억제와 관련된 위험을 다루어야 합니다. 현재 미국 라벨에는 케톤산증, 체액 고갈, 요로 감염, 생식기 진균 감염, 회음부 괴사성 근막염 및 하지 절단에 대해 경고하고 있습니다. 에르투글리플로진을 인슐린 또는 인슐린 분비촉진제와 함께 사용할 경우 저혈당증에도 주의가 필요합니다. 케톤산증은 일반적으로 예상되는 고혈당 정도 없이 발생할 수 있으므로 혈당 수치만으로는 이를 배제할 수 없습니다.

API 및 동물 연구에서는 투여량을 측정된 전신 노출, 신장 기능, 체액 상태 및 케톤-관련 종말점과 연관시켜야 합니다. 선택한 세포 모델에서 안전해 보이는 농도는 반복-투여 독성학이나 인체 위험 평가를 대체할 수 없습니다.

제2형 당뇨병 및 포도당-지질 대사 장애

당독성 하에서 췌장 -세포 기능의 회복, 인슐린 감수성 개선, 간 포도당 생성 조절을 평가하는 데 널리 활용됩니다.

심혈관 보호 및 심근 리모델링

심근 허혈/재관류 손상, 심장 비대 및 심부전 모델에 사용되어 심근 섬유증을 약화시키고 내피 기능을 개선하며 혈관 평활근 세포 증식을 억제하는 효능을 조사합니다.

당뇨병성 신장병증 및 신장 섬유증(CKD)

요중 알부민-대-크레아티닌 비율(UACR) 감소, 신세뇨관 상피-중간엽 전이(EMT) 억제, TGF- 1/Smad 신호 전달 경로의 하향 조절을 평가하는 데 적용됩니다.